Στις αρχές της δεκαετίας του 1960 σημειώθηκε μια σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της φυσιολογίας της έκκρισης ινσουλίνης από το πάγκρεας. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση γλυκόζης από το στόμα οδηγούσε σε μεγαλύτερη και διαρκέστερη έκκριση ινσουλίνης, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ίδιας ποσότητας γλυκόζης ενδοφλέβια. Πιθανολογήθηκε τότε η ύπαρξη ορμονών που εκκρίνονται από τον πεπτικό σωλήνα μετά από ένα γεύμα και διεγείρουν την παγκρεατική έκκριση ινσουλίνης. Οι μακροχρόνιες έρευνες που ακολούθησαν ταυτοποίησαν αυτές τις ορμόνες (ινκρετίνες), κυριότερες των οποίων είναι το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο 1 (GLP-1) και το γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο (GIP). Το 1992, μια μελέτη-ορόσημο σε υγιείς και διαβητικούς έδειξε ότι η ενδοφλέβια έγχυση GLP-1 είχε ινσουλινοτρόπο δράση και ταυτόχρονα ανασταλτική της έκκρισης γλυκαγόνης και μείωνε σημαντικά την απαιτούμενη ποσότητα ινσουλίνης για διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων σακχάρου αίματος στους διαβητικούς. Έτσι άνοιξε ο δρόμος για την αναζήτηση καινοτόμων θεραπειών του σακχαρώδη διαβήτη βασισμένων στις ινκρετίνες. Μελέτες μακροχρόνιας υποδόριας έγχυσης GLP-1 σε διαβητικούς τύπου 2 (ΣΔ2) επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητά του στη μείωση των επιπέδων σακχάρου αίματος, που μάλιστα συνδυαζόταν με σημαντική απώλεια βάρους. Όμως, η ταχεία αδρανοποίηση του πεπτιδίου στην κυκλοφορία έκανε ανέφικτη τη χρήση του GLP-1 ως υπογλυκαιμικού φαρμάκου. Η σημαντική ανακάλυψη, το 1993, ότι το ένζυμο διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4) είναι αυτό που ευθύνεται για την ταχεία αδρανοποίηση του GLP-1, οδήγησε στην υπόθεση ότι η αναστολή της DPP-4 μπορεί να σταθεροποιήσει το GLP-1 που απελευθερώνεται ενδογενώς μετά από ένα γεύμα, πυροδοτώντας μακροχρόνιες έρευνες για ανάπτυξη κλινικά χρήσιμων αναστολέων του ενζύμου. Η πρώτη απόδειξη της κλινικής αποτελεσματικότητας ενός τέτοιου αναστολέα σε ΣΔ2 δημοσιεύτηκε το 2002, ενώ το 2006 έλαβε άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ η Σιταγλιπτίνη, για να ακολουθήσουν πολυάριθμα άλλα φάρμακα της ίδιας κλάσης (γλιπτίνες), όπως η Βιλνταγλιπτίνη, η Σαξαγλιπτίνη, η Λιναγλιπτίνη, η Αλογλιπτίνη (και πολλά άλλα που δεν κυκλοφορούν στην Ελλάδα). Όλα χορηγούνται perOs με απλά (άπαξ ημερησίως) δοσολογικά σχήματα. Παράλληλα με την ανάπτυξη αναστολέων της DPP-4 αναπτύχθηκαν και αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1, που είναι ανάλογα του GLP-1 ανθεκτικά στη DPP-4. Το πρώτο τέτοιο φάρμακο που εγκρίθηκε για θεραπεία ΣΔ 2 είναι η Εξενατίδη, η οποία έλαβε άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ το 2005.
Παρά το υψηλό κόστος τους, οι αναστολείς DPP-4 εκτόπισαν γρήγορα από την αγορά των δυτικών χωρών τα άλλα φάρμακα (κυρίως σουλφονυλουρίες και γλιταζόνες) που χορηγούνταν στις περιπτώσεις που οι υγιεινο-διαιτητικές συμβουλές και η μετφορμίνη δεν επαρκούσαν για τον έλεγχο του σακχάρου. Η προώθησή τους βασίστηκε στο γεγονός ότι τα νέα φάρμακα ήταν πλησιέστερα στους φυσιολογικούς μηχανισμούς, στοχεύοντας στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία και δεν προκαλούσαν υπογλυκαιμικά επεισόδια ούτε αύξηση του σωματικού βάρους. Όσο για τα συγγενικά και επίσης πολλά υποσχόμενα φάρμακα της κλάσης των αγωνιστών του υποδοχέα του GLP-1, εκείνα είχαν το σημαντικό μειονέκτημα της παρεντερικής χορήγησης.
Με την εξάπλωση της χρήσης τους, έγιναν εμφανή και τα μειονεκτήματα των αναστολέων DPP-4. Έχουν την ασθενέστερη υπογλυκαιμική δράση (όπως εκφράζεται με τη μείωση των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης) σε σύγκριση με όλα τα άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Ταυτόχρονα, ενώ είναι γενικά καλά ανεκτοί, έχουν προβληματικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που περιλαμβάνει παγκρεατίτιδα, αρθρίτιδα, πομφολυγώδες πεμφιγοειδές και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι αναστολείς DPP-4 περιλαμβάνονται σταθερά στην ετήσια «μαύρη λίστα» της φαρμακευτικής επιθεώρησης Prescrire, ως φάρμακα των οποίων η χρήση πρέπει να αποφεύγεται λόγω αρνητικής σχέσης οφέλους-κινδύνου.
Όμως, το βαρύτερο πλήγμα στις μελλοντικές προοπτικές των αναστολέων DPP-4 δόθηκε από την εμφάνιση, στο πρώτο μισό της δεκαετίας του 2010, νέων παικτών στο θεραπευτικό πεδίο του ΣΔ2 και συγκεκριμένα α) των αναστολέων του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT-2) με κυριότερους εκπροσώπους τις Δαπαγλιφλοζίνη, Καναγλιφλοζίνη και Εμπαγλιφλοζίνη και β) των μακράς διάρκειας δράσης αγωνιστών του υποδοχέα του GLP-1 (Ντουλαγλουτίδη, Σεμαγλουτίδη) που χορηγούνται μια φορά την εβδομάδα. Εκτός της βελτίωσης του γλυκαιμικού ελέγχου χωρίς κίνδυνο υπογλυκαιμίας, οι δύο αυτές κλάσεις φαρμάκων φαίνεται ότι μειώνουν τη συνολική θνησιμότητα και την επίπτωση σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων, μειώνοντας παράλληλα το σωματικό βάρος. Επί πλέον, οι αναστολείς SGLT-2 μειώνουν την πιθανότητα εισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και επιβραδύνουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου, ενώ οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 μειώνουν την πιθανότητα ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε αντίθεση, οι αναστολείς DPP-4 δεν έχουν ευεργετικές επιδράσεις στη θνησιμότητα, την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και τη νεφρική νόσο.
Μετά από μια εκτεταμένη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με τα νεότερα αντιδιαβητικά φάρμακα, το Αμερικανικό Κολλέγιο Παθολόγων δημοσίευσε, τον Απρίλιο του 2024, κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες που περιέχουν δύο ισχυρές συστάσεις με υψηλό βαθμό βεβαιότητας:
Σύσταση 1: Συνιστάται η προσθήκη ενός αναστολέα του SGLT-2 ή ενός αγωνιστή του υποδοχέα του GLP-1 στη μετφορμίνη και στις τροποποιήσεις του τρόπου ζωής σε ενήλικες με ΣΔ2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
- Χρησιμοποιήστε έναν αναστολέα SGLT-2 για να μειώσετε τον κίνδυνο θανάτου από όλες τις αιτίες και τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου και νοσηλείας λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
- Χρησιμοποιήστε έναν αγωνιστή του υποδοχέα του GLP-1 για να μειώσετε τον κίνδυνο θανάτου από όλες τις αιτίες και τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και εγκεφαλικού επεισοδίου.
Σύσταση 2: Συνιστάται να μην προστίθεται ένας αναστολέας DPP-4 στη μετφορμίνη και στις τροποποιήσεις του τρόπου ζωής σε ενήλικες με ΣΔ2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας από κάθε αιτία.
Είναι σαφές ότι η σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση του ΣΔ2 επιβάλλει την επιλογή αντιδιαβητικών φαρμάκων με στόχο όχι απλά τον γλυκαιμικό έλεγχο αλλά και την πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών και της χρόνιας νεφρικής νόσου. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, το εμπορικό μέλλον των αναστολέων της DPP-4 προδιαγράφεται δυσοίωνο. Όμως, η μακρά ερευνητική διαδρομή για την ανάπτυξή τους θα παραμείνει ως χαρακτηριστικό παράδειγμα της αμφίδρομης σχέσης μεταξύ κατανόησης της παθοφυσιολογίας της νόσου και ορθολογικού σχεδιασμού καινοτόμων φαρμάκων.